Sử dụng Exosome trong Y học: Phương tiện chẩn đoán bệnh và mang thuốc nano tác dụng tại đích  

Lê Hoàng¹ và Ngô Hoàng Kiều Chi²

1. Trung tâm nghiên cứu thần kinh-mạch máu SNU-Harvard. Khoa Dược, Đại học quốc gia Seoul, Seoul, Hàn quốc.
2. Trung tâm nghiên cứu ung thư. Khoa Dược, Đại học quốc gia Seoul, Seoul, Hàn quốc

Email: lehoang306@snu.ac.kr hoặc lehoang306@gmail.com

Giới thiệu

Exosome là những túi bào kích thước rất nhỏ có đường kính từ 30-100 nm do tế bào sống tiết ra. Được phát hiện từ những năm 1980, nhưng gần đây exosome mới thu hút sự quan tâm lớn của các nhà khoa học do tính ứng dụng lớn trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh, từ ung thư cho đến các bệnh thần kinh. Trong bài báo này, chúng tôi cung cấp cho độc giả những thông tin mới nhất về exosome và ứng dụng của chúng trong Y học. 

Lịch sử phát triển

Thuật ngữ ‘exosome’ được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1981 để mô tả những vi túi bào mang hoạt tính 5’-nucleotidase do tế bào ung thư tiết ra [1]. Nhóm nghiên cứu quan sát thấy những túi bào với kích thước 40 nm dưới kính hiển vi điện tử. Tuy nhiên, họ chỉ dự đoán những túi bào nhỏ này có tác dụng sinh lý mà không chỉ ra vai trò của chúng trong tế bào. Nghiên cứu về exosome tiến triển rất chậm qua hai thập kỉ sau đó cho đến năm 2007, khi một nhóm nhà khoa học tại Đại học Gothenberg, Thụy Điển công bố trên tạp chí Nature Cell Biology một khám phá quan trọng về vai trò của exosome [2]. Trong công bố khoa học này, nhóm nghiên cứu đã chứng minh các tế bào có thể sử dụng exosome để trao đổi thông tin di truyền với nhau thông qua việc truyền các phân tử RNA, bao gồm cả RNA thông tin (messenger RNA hay mRNA) và micro RNA (miRNA). Sau đó một năm, tiến sỹ Johan Skog tại Bệnh viện đa khoa Massachusetts, Mỹ đã phát hiện ra vai trò thúc đẩy khối u lớn lên của exosome thông qua vận chuyển nguyên liệu giữa các tế bào ung thư như RNA thông tin, microRNA, và các protein có vai trò trong quá trình hình thành mạch máu (angiogenesis) [3]. Kể từ đây, một lĩnh vực tiềm năng mới đã xuất hiện, tập trung vào việc tìm hiểu vai trò, cơ chế, và ứng dụng của exosome trong ngành Y Sinh.

Sự hình thành, cấu tạo, và vai trò của exosome

Exosome hình thành khi các túi bào (vesicle) từ màng nội thể (endosome) dung hợp với màng tế bào chất và được tiết ra ngoài tế bào (Hình 1). Exosome chứa nhiều mRNA, miRNA, protein, và các chất điện giải được bao quanh bởi một lớp lipid kép [4]. Tất cả tế bào sống đều tiết ra exosome, vì vậy exosome có mặt trong hầu hết các dịch của cơ thể như máu, nước tiểu, nước bọt, và sữa. Đặc tính này mang lại cho exosome tiềm năng rất lớn, ví dụ nó có thể được sử dụng làm chất chỉ thị để chẩn đoán bệnh.

Hình 1. Minh họa quá trình trao đổi exosome giữa hai tế bào.

Mặc dù vai trò của exosome vẫn còn nhiều bí ẩn và đang tiếp tục được khám phá, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra một trong những vai trò rất quan trọng của exosome đó là khả năng di chuyển đến phần lớn các mô của cơ thể và truyền tải thông tin giữa các tế bào. Tuy nhiên, đây cũng là một mối đe dọa lớn trong quá trình phát sinh bệnh (pathogenesis), ví dụ ung thư. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, tế bào ung thư lợi dụng exosome để thực hiện quá trình xâm lấn và kháng lại hóa trị liệu [5,6]. Năm 2015, Costa-Silva B và cộng sự tìm thấy bằng chứng cho thấy tế bào ung thư đã sử dụng exosome để vận chuyển nguyên liệu cần thiết tới những mô lành tính nhằm chuẩn bị cho quá trình di căn [7].

Ứng dụng trong Y học và triển vọng tương lai

Mặc dù exosome mới được nghiên cứu trong những năm gần đây, nhưng các nhà khoa học đã cho thấy những tiềm năng to lớn của exosome trong Y học. Hai tiềm năng được chú ý nhất là sử dụng exosome trong thiết lập dấu ấn chẩn đoán bệnh và sử dụng exosome như một phương tiện kích thước nano mang thuốc đến đích tác dụng. 

Dấu ấn chẩn đoán bệnh—Để tìm hiểu rõ cơ chế phát sinh bệnh, cách tốt nhất là có được sinh thiết (biopsy) mô của cơ quan bệnh để kiểm tra hình thái, cấu trúc, và dấu ấn sinh học (biomarkers). Tuy nhiên, phương thức này không tiện lợi và gây ra đau đớn cho người bệnh, đặc biệt khi với những bộ phận khó can thiệp hoặc đóng vai trò sống còn như não và tim. Các nhà khoa học đã tận dụng triệt để khả năng di chuyển khắp các mô trong cơ thể của exosome và sự tồn tại của chúng trong các dịch của cơ thể như máu, nước tiểu để phát triển exosome thành các dấu ấn chẩn đoán bệnh, đặc biệt là ung thư.

 Trong một nghiên cứu lâm sàng tiến hành trên 250 bệnh nhân công bố trên tạp chí Nature năm 2015, nhóm nghiên cứu tại Viện ung thư MD Anderson, Mỹ đã phát hiện ra exosome tiết ra từ tế bào ung thư tuyến tụy chứa rất nhiều glypican-1 (GPC1) [9]. Nhóm nghiên cứu đã chứng minh có thể dùng exosome mang GPC1 làm dấu ấn chỉ thị đặc hiệu cho ung thư tuyến tụy.

Cuối tháng 1 năm 2016, công ty Exosome Diagnostics ở Cambridge, Massachusetts, Mỹ đã cho lưu hành sản phẩm thương mại đầu tiên trên thế giới sử dụng exosome trong máu bệnh nhân để chẩn đoán ung thư phổi có tên là ExoDx Lung (ALK) [8]. Thiết bị này có khả năng phát hiện và phân biệt được 5 loại đột biến khác nhau trong gene ALK gây ra các bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer, NSCLC). Vì mỗi loại đột biến này nhạy cảm khác nhau với hai thuốc ức chế enzyme ALK là Xalkori (crizotinib) và Zykadia (ceritinib), thiết bị ExoDx Lung giúp các bác sĩ có sự lựa chọn thuốc phù hợp nhất cho từng bệnh nhân. Đây thật sự là một cột mốc trong lĩnh vực nghiên cứu exosome. Kết quả từ những nghiên cứu về exosome gần đây hứa hẹn sẽ thúc đẩy sự phát triển của nhiều sản phẩm thương mại tương tự như ExoDx Lung trong thời gian tới đây.

 Phương tiện nano mang thuốc tác dụng tại đích—Exosome, là những cấu trúc nội sinh (endogenous), có thể di chuyển đi khắp các tế bào, mô, và các cơ quan trong cơ thể như những con thuyền để trao đổi thông tin giữa các tế bào, vì vậy những “con thuyền” exosome đã được nghiên cứu nhằm chở thuốc đến đích tác dụng. Năm 2011, tiến sĩ Matthew Wood, Đại học Oxford, Anh cùng cộng sự công bố khả năng ứng dụng exosome để mang RNA can thiệp (small interfering RNA, siRNA) gây bất hoạt enzyme BACE1-một protein quan trọng trong quá trình phát sinh bệnh Alzheimer’s [10]. Nghiên cứu này thực sự đã mở ra một quan niệm mới trong Y học nano, đó là dùng exosome để vận chuyển thuốc đến đích tác dụng.

Gần đây nhất, vào năm 2016, một nhóm nghiên cứu tại Đại học Bắc Carolina, Chapel Hill, Mỹ đã thành công trong việc gói các phân tử thuốc paclitaxel, hiện đang được sử dụng để điều trị ung thư vú, phổi, và tuyến tụy, vào trong các exosome, rồi giải phóng thuốc từ từ [11]. Nhóm nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả điều trị của phương pháp này trên chuột mang khối u. Thậm chí, hiệu quả điều trị đối với một dòng tế bào kháng thuốc còn đạt được với liều nhỏ hơn liều thông thường 50 lần. Đây là kết quả rất triển vọng, vì thực tế có rất nhiều thuốc diệt tế bào ung thư tác dụng tốt nhưng không thể tới được đích tác dụng hoặc gây ra nhiều tác dụng phụ do phải dùng liều lượng lớn.

Tuy nhiên, exosome cũng có những khuyết điểm cần khắc phục. Thứ nhất, bản thân exosome không đồng nhất về mặt thành phần cấu tạo, kích thước, và nguồn gốc (các dòng tế bào khác nhau hay bệnh nhân khác nhau), gây khó khăn trong điều chế. Thứ hai, phương pháp đưa thuốc vào trong exosome đòi hỏi công nghệ cao. Cuối dùng, vẫn còn quá sớm để khẳng định exosome an toàn khi dùng trên cơ thể người (in vivo) do thiếu thông tin về tác dụng dược lý [12]. Do đó, để đưa vào sử dụng cho bệnh nhân, exosome cần được bào chế và thử nghiệm lâm sàng chặt chẽ.

Kết luận

Exosome đã mở ra một lĩnh vực mới thu hút sự quan tâm lớn của các nhà khoa học và công ty công nghệ sinh học trong nhiều lĩnh vực khắp nơi trên thế giới. Với những thành công bước đầu trong việc sử dụng exosome để chẩn đoán ung thư, cùng với tiềm năng to lớn của exosome đang tiếp tục được khai thác, chúng ta hoàn toàn có thể hi vọng vào một tương lai rất gần exosome sẽ được sử dụng rộng rãi trong Y học để điều trị và chẩn đoán nhiều bệnh như ung thư, bệnh thần kinh hay tim mạch.

Về tác giả: Lê Hoàng hiện đang là nghiên cứu sinh tại Trung tâm nghiên cứu thần kinh-mạch máu SNU-Harvard. Khoa Dược, Đại học quốc gia Seoul, Seoul, Hàn quốc. Ngô Hoàng Kiều Chi đang là nghiên cứu sinh tại Trung tâm nghiên cứu ung thư. Khoa Dược, Đại học quốc gia Seoul, Seoul, Hàn quốc.

Biên tập viên:  Đàm Xuân Thái

Tài liệu tham khảo

1. Trams EG, Lauter CJ, Salem N Jr, Heine U., Exfoliation of membrane ecto-enzymes in the form of micro-vesicles. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes, 1981. 645 (1): p. 63-70.
2. Valadi H et al, Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nature Cell Biol, 2007. 9: p. 654-59.
3. Skog J et al, Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers. Nature Cell Biol, 2008. 10: p. 1470-76.
4. Ibrahim A & Marbán E, Exosomes: Fundamental Biology and Roles in Cardiovascular Physiology. Annu Rev Physiol, 2016. 78: p. 67-83.
5. Le MT et al, miR-200-containing extracellular vesicles promote breast cancer cell metastasis. J Clin Invest, 2014. 124(12): p. 5109-28.
6. Hu Y et al, Fibroblast-Derived Exosomes Contribute to Chemoresistance through Priming Cancer Stem Cells in Colorectal Cancer. PLoS One, 2015. 10(5): e0125625.
7. Costa-Silva B et al, Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver. Nature Cell Biol, 2015. 17: p. 816-26.
8. Sheridan C, Exosome cancer diagnostic reaches market. Nat Biotechnol, 2016. 34: p. 359-60.
9. Melo SA et al, Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer. Nature, 2015. 523(7559): p. 177-82.
10. Alvarez-Erviti L et al, Delivery of siRNA to the mouse brain by systemic injection of targeted exosomes. Nat Biotechnol, 2011. 29(4): p. 341-5.
11. Kim MS et al, Development of exosome-encapsulated paclitaxel to overcome MDR in cancer cells. Nanomedicine, 2016. 12(3): p. 655-64.
12. Batrakova EV & Kim MS, Development and regulation of exosome-based therapy products. WIREs Nanomed Nanobiotechnol, 2016. doi: 10.1002/wnan.1395.